Existen muchas enfermedades que no pueden ser diagnosticadas porque no se conoce con precisión su origen genético. Los ejemplos incluyen trastornos neurológicos, autoinmunes, metabólicos e incluso cánceres hereditarios, todos ellos objeto de intensa investigación en busca de marcadores que permitan su identificación. Algo similar ocurre con las llamadas “enfermedades genéticas mitocondriales”.
Estos síndromes afectan al funcionamiento de las mitocondrias, orgánulos presentes en nuestras células y que son los responsables de suministrarles energía. Los síntomas que presentan son variados: daños neurológicos, musculares, cardíacos, digestivos y endocrinos.
Son enfermedades raras e incurables. Por eso un diagnóstico precoz, por ejemplo antes del nacimiento, resultaría esencial para un correcto asesoramiento de las familias y una planificación médica eficaz. Pero ¿es eso posible?
La importancia de trece proteínas
El núcleo es la parte de la célula que contiene la mayoría del material genético. La mayoría, pero no todo: cada célula tiene cientos de mitocondrias con centenares de copias de un pequeño genoma de ADN circular. Este es el genoma del ADN mitocondrial humano que, en total, supone menos del 1 % del ADN completo de una célula. Sus escasos genes son indispensables para el correcto funcionamiento de la fosforilación oxidativa, la vía principal de nuestro organismo para conseguir energía.
Solo trece de las ochenta o noventa proteínas que constituyen el sistema de fosforilación oxidativa de la mitocondria humana son codificadas por el ADN mitocondrial y no por el ADN nuclear. Si aparecen mutaciones dañinas en cualquiera de ellas se darán fallos en la función del orgánulo y, por lo tanto, enfermedades.
Debido a las características propias de la mitocondria, su ADN soporta una tasa de mutaciones mucho mayor que el nuclear. Por lo tanto, se generan múltiples variantes de esas trece proteínas, cambios en alguno de los aminoácidos que forman su estructura primaria. La gran mayoría de estos cambios no parecen originar consecuencias negativas para las personas.
La gran pregunta es: ¿qué variantes de las trece proteínas pueden dar lugar a una enfermedad genética mitocondrial?
La evolución sirve de ayuda en el diagnóstico
Para responder a la pregunta anterior podemos pensar que aquellas posiciones de las proteínas que la evolución ha mantenido invariables desde hace miles o millones de años son importantes desde un punto de vista estructural y funcional. Para demostrar esa idea necesitamos comparar la proteína humana con esa misma proteína, pero de otras especies que también la presenten en sus mitocondrias.
A modo de ejemplo, si el aminoácido en la posición 83 de la proteína MT-ATP6 (asparagina) aparece en el 97 % de un total de más de 16 000 especies diferentes analizadas, seguramente es un reflejo de su importancia. Por otro lado, si el aminoácido 80 de esa proteína (alanina) forma parte de tan sólo un 3 % de todas las especies comparadas, puede ser indicativo de que dicha posición es menos relevante.
En resumen, una mutación en una posición extremadamente conservada por la evolución, desde un protozoo a un ser humano, tiene muchas más posibilidades de resultar patológica que una mutación en una ubicación en la que la evolución ha permitido más flexibilidad.
Conocer cuáles son estas posiciones tan interesantes por su conservación evolutiva podría servir como un criterio de diagnóstico válido, junto con otros, para la identificación de enfermedades genéticas mitocondriales.
Entra en juego la bioinformática
Para llevar a cabo nuestro plan necesitamos analizar decenas de miles de proteínas. Esto solo es posible usando una herramienta cada vez más indispensable en investigación: la bioinformática. Necesitamos bases de datos, genomas secuenciados de miles de especies distintas y, por supuesto, algoritmos que permitan compararlas y extraer semejanzas y diferencias entre ellas. Todo esto ha de ejecutarse de forma automática, en paralelo para las trece proteínas, a través de lenguajes de programación como Python o R.
Existen más de 24 000 variantes posibles en las trece proteínas de origen genético mitocondrial y alrededor de un 60 % de ellas afectan a aminoácidos en posiciones que la evolución ha conservado. Es evidente que no todas ellas son igual de importantes y es necesario investigar a fondo qué hace diferentes a unas posiciones de otras.
Aspectos como el entorno bioquímico que rodea a ese aminoácido, o las características fisicoquímicas del mismo, influyen en la gravedad del impacto de la mutación. La coevolución de varias posiciones a la vez también explicaría por qué aparecen mutaciones patológicas en posiciones poco conservadas.
Necesitamos más tiempo, ya que solo conocemos los genomas mitocondriales de alrededor de 20 000 especies de un total de tal vez 9 millones de seres vivos que habitan la Tierra. Sin embargo, contamos con los instrumentos computacionales para desvelar estos secretos. Además, disponemos de la inteligencia artificial, que ya se usa con limitaciones, para predecir el grado de patogenicidad de una mutación.
Sin duda, pronto llegará el día en el que un diagnóstico certero de estas enfermedades raras será posible. Una vez conocidos estos marcadores habrá llegado el momento de dar el paso hacia la búsqueda de una terapia génica que ofrezca esperanza a los pacientes y a sus familias.
Antonio Martín Navarro, Docente e investigador en el grado de Bioinformática, Universidad San Jorge
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation. Lea el original.
