La colchicina: un fármaco relativamente tóxico publicitado para la covid-19 por una nota de prensa

La pasada semana se hizo público un comunicado de prensa por parte de un Instituto vinculado a la Universidad de Montreal (Canadá) en el que se indicaba el positivo efecto terapéutico en pacientes de covid-19 de un clásico fármaco antiinflamatorio: la colchicina. Otros agentes antiinflamatorios, de los denominados esteroideos, como la dexametasona, también han sido evaluados contra el coronavirus.

Esta manera de informar sobre los resultados de la investigación, mediante comunicados de prensa, en vez de mediante artículos científicos publicados en prestigiosas revistas, recuerda al reciente caso acontecido esta semana en España con la plitidepsina, en relación a la banalización de la información técnica por parte de muchos medios de comunicación, con titulares que prometen “esperanza” contra la covid-19.

Con este nuevo comunicado de prensa, la colchicina se suma a medicamentos como el remdesivir, la dexametosana, la hidroxicloroquina, el bamlanivimab, el baricitinib, la melatonina o el lopinavir, entre otros, que se han ensayado con resultados terapéuticos muy dispares. Si bien ninguno muestra una potente acción antiviral frente al SARS-CoV-2 en humanos, pueden ayudar al tratamiento en diferentes casos concretos y mejorar la evolución clínica de algunos pacientes.

La colchicina es un fármaco clásico asociado al tratamiento de los ataques agudos de gota, una enfermedad conocida desde épocas muy remotas, y que se debe a un exceso de los niveles de ácido úrico (hiperuricemia). De hecho, esta enfermedad ya aparece mencionada en el famoso papiro egipcio de Ebers, datado hacia 1550 a.C., un documento que recoge gran parte de los conocimientos de los antiguos egipcios en materia de fisiología humana, patología y terapéutica.

La fuente de la colchicina, la raíz del cólquico (Colchicum autumnale), aparece como remedio terapéutico para el alivio de los dolores y la inflamación de ciertos pacientes ya en las tablillas de barro sumerias de Nippur, fechadas hacia finales del tercer milenio a.C. Pero sería en 1820, cuando los químicos franceses Pierre Joseph Pelletier y Joseph Bienaimé Caventou obtuvieron el principal principio activo analgésico y antiinflamatorio de la raíz de esta planta, al que denominaron colchicina. Hoy, además de para la gota, también se utiliza en la artritis inflamatoria y en ciertos casos de pericarditis.

El mecanismo de acción antiinflamatorio de la colchicina

En la actualidad, la colchicina constituye un tratamiento de segunda línea para las crisis agudas de gota, cuando la administración de otros antiinflamatorios, como los corticoides, está contraindicada o es insuficiente.

Por su capacidad para unirse a la tubulina e interferir en el ensamblaje de los microtúbulos de los fagocitos, la colchicina es una sustancia que inhibe la mitosis, la fagocitosis y la migración leucocitaria tras el depósito de los cristales de urato en las articulaciones. Además, también da lugar a una disminución de la producción de ácido láctico leucocitario. Esto ocasiona una menor génesis de cristales, al reducir el pH ácido.

Aunque el mecanismo de acción antiinflamatorio de la colchicina no está del todo dilucidado, parece que esta sustancia interfiere con varias señales de las cascadas bioquímicas del proceso inflamatorio. El resultado final es que se atenúa la respuesta inflamatoria. En particular, la colchicina inhibe la liberación de la interleucina-1 beta y la expresión de otras citocinas e interleucinas proinflamatorias importantes, como la interleucina-6.

Precisamente estos mecanismos serían los responsables de interferir con el proceso inflamatorio generado por el SARS-CoV-2, la famosa “tormenta de citoquinas”, tal como se muestra en la figura:

Mecanismo de acción antiinflamatorio de la colchicina y su relación con la infección por SARS-CoV-2.
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¿Qué evidencia tiene el uso de la colchicina contra la covid-19?

El comunicado de prensa describe de manera escueta los resultados de un estudio iniciado en marzo del pasado año y suspendido antes de tiempo, con solo el 75 % de pacientes analizados, por sus aparentes buenos resultados.

Este estudio se corresponde con el Colchicine Coronavirus SARS-CoV2 Trial (estudio COLCORONA) del que, en el día de ayer, se hizo público un preprint. Se trata de un ensayo clínico multicéntrico controlado, de fase III, y de diseño aleatorizado y doble-ciego, en el que han participado centros de Canadá, Estados Unidos, España, Sudáfrica, Brasil y Grecia. El objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de la colchicina en pacientes adultos diagnosticados de covid-19 y que presentaran, al menos, un criterio de alto riesgo como hipertensión, obesidad, diabetes o alguna patología cardíaca.

De acuerdo con el comunicado de prensa, en este estudio fueron incluidos 4 488 pacientes, parte de los cuales recibieron una dosis de 0,5 mg/día de colchicina, frente a otro grupo de pacientes controlados con placebo, durante 30 días. Según dicho comunicado, el uso de la colchicina en pacientes ambulatorios con covid-19 fue capaz de reducir en un 25 % las hospitalizaciones, en un 50 % la necesidad de ventilación mecánica y en un 44 % las muertes.

Sin embargo, aunque los datos comunicados parecen esperanzadores, estos resultados aun no se han publicado en ninguna revista científica, y el preprint deberá ser evaluado por revisores especialistas. El estudio indica que los beneficios de la colchicina parecen ser más marcados en pacientes con diabetes y en el grupo de hombres, aunque no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas. Además, no se evaluó la evolución de los síntomas persistentes de la covid-19, ni los efectos del tratamiento con clochicina a largo plazo.

Un meta-análisis publicado muy recientemente también sugiere un beneficio, en términos de reducción de la mortalidad, con el tratamiento a base de colchicina en pacientes con covid-19, aunque los autores del mismo inciden en que son precisos más estudios que confirmen y demuestren definitivamente este beneficio.

En este sentido, en España existen, en la actualidad, nueve estudios clínicos autorizados por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para evaluar la eficacia de la colchicina en el tratamiento de pacientes con covid-19, seis de ellos en los que se evalúa el efecto de la administración sola de la colchicina.

El problema de la toxicidad de la colchicina

El principal problema de la colchicina es su perfil de seguridad, que da lugar a un estrecho margen terapéutico. En 2010, la AEMPS ya emitió una nota informativa tras recibir notificaciones de casos de intoxicación con este fármaco. En ella se indicaba que, debido a dicho margen estrecho, la colchicina es un fármaco muy tóxico.

A dosis bajas (0,5 mg/día), los eventos adversos más comunes observados son de tipo gastrointestinal, como diarrea y náuseas. Así lo muestra el nuevo estudio, con una tasa de diarrea del 13,7 %. También se han observado, en diferentes estudios, otros eventos adversos graves como una mayor incidencia de infección (2,2 % vs. 1,6 % en el grupo placebo) y neumonía (0,9 % vs. 0,4 % en el grupo placebo).

La colchicina está contraindicada en pacientes con patología renal, por el riesgo de acumulación y toxicidad. Su uso junto a otros muchos medicamentos está desaconsejado por el elevado riesgo de interacciones farmacológicas. Es el caso de fármacos que inhiben ciertos enzimas hepáticos (CYP3A4) y los inhibidores de la glicoproteína P. En estas circunstancias, el uso simultáneo puede elevar los niveles plasmáticos de la colchicina, lo que facilita su toxicidad.

A la lista de combinaciones peligrosas hay que añadir algunos antibióticos de uso muy común, como la claritromicina y la eritromicina; antifúngicos, como el ketoconazol, itraconazol, fluconazol; antivirales, como el indinavir, atazanavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, fosamprenavir; otros fármacos, como el diltiazem, la ciclosporina y el verapamilo; e incluso el zumo de pomelo y otros cítricos amargos. En estos casos hay que proceder con el reajuste de la dosis de colchicina.

En caso de intoxicación o sobredosificación, la dosis letal puede oscilar entre 0,5-0,8 mg/kg de peso y los síntomas pueden tardar horas en manifestarse, por lo que aquellos pacientes que han ingerido una sobredosis de colchicina requieren una inmediata evaluación médica.

Estos cuadros se caracterizan, inicialmente, por la aparición de síntomas gastrointestinales (diarrea, náuseas, vómitos y dolor abdominal), el desarrollo posterior de un fallo multiorgánico, con hipotensión, shock cardiogénico, distrés respiratorio, insuficiencia renal, daño hepático, afectación del sistema nervioso central, hipocalcemia y supresión medular, con una elevada morbimortalidad. Finalmente, en una tercera fase, si el paciente se recupera, pueden aparecer leucocitosis de rebote, estomatitis y caída del cabello.

Hay que ser sumamente cautos

Como ha sucedido en otras ocasiones, la forma de comunicar los resultados de la investigación, máxime en una patología tan mediática como la covid-19, no parece la más adecuada, independientemente de la ausencia de intereses económicos de fondo.

Las evidencias técnicas contrastadas deben proceder de artículos científicos publicados, y por tanto reproducibles, y no de notas de prensa que pretenden conseguir “un minuto de gloria” en los medios. Los comunicados de prensa, para informar a la ciudadanía, deberían siempre ser posteriores a la publicación completa de resultados.

Este tema es sumamente trascendente, porque en los diez meses que llevamos de pandemia se han sucedido los ejemplos de fármacos “muy prometedores” que, finalmente, no han podido demostrar científicamente su eficacia. Los primeros estudios (y, por tanto, las primeras comunicaciones a los medios) se realizaron sin una sólida base científica. Tal es el caso de la hidroxicloroquina, tan enaltecida por dirigentes políticos como Trump y Bolsonaro, o la ivermectina, que se ha usado y sigue usándose ampliamente, a pesar de no haberse contrastado científicamente su eficacia y sus posibles beneficios.

Quemar naves sin seguir un correcto protocolo de comunicación puede ser contraproducente. Sobre todo en un caso tan comprometido como es la colchicina. Incluso los datos más finos que se pueden extractar del preprint, a falta de la decisión de revisores y editores, muestran unas diferencias con placebo, en algunos de los parámetros evaluados, muy estrechas estadísticamente. Esto podría dificultar la incorporación de este medicamento a las guías terapéuticas para el tratamiento de la covid-19.

Al tratarse de un fármaco con casi dos siglos de antigüedad, relativamente utilizado, de consumo por vía oral y con un precio muy bajo, los ciudadanos podrían caer en la tentación de recurrir al mismo, siguiendo los “grandes beneficios” que proclaman algunos titulares de prensa, sin los correspondientes controles facultativos. Esto podría ser un enorme error, de desenlace fatal, debido a la elevada toxicidad del fármaco.

Hay que insistir en evitar la automedicación con colchicina, ser cautos con la información facilitada y esperar a los resultados definitivos de los estudios que están en marcha, adecuadamente publicados en prestigiosas revistas científicas. Es evidente que la situación mundial generada por la pandemia es dramática y que cualquier ayuda terapéutica a los pacientes infectados es siempre bienvenida. La investigación farmacológica está avanzando en este campo de una forma muy importante, incorporando nuevos y clásicos agentes, y tal vez la colchicina tenga también su hueco. Pero en todo ello deben primar siempre los criterios científicos contrastados y, por supuesto, la seguridad de los pacientes.

Francisco López-Muñoz, Profesor Titular de Farmacología y Vicerrector de Investigación y Ciencia de la Universidad Camilo José Cela, Universidad Camilo José Cela and Jose Antonio Guerra Guirao, Profesor de Farmacología y Toxicología. Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid., Universidad Complutense de Madrid

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