Julio 30, 2022

El tabaco, el alcohol y otras drogas cambian nuestro epigenoma

Philippe Arvers, Université Grenoble Alpes (UGA)

Fue en 2009 cuando la noción de epigenética cobró todo su sentido para mí, durante una conferencia de Patrick McGowan, invitado a la Maison de Solenn por el profesor Bruno Falissard (Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, o CESP). Este especialista en neurociencia y epigenética presentó su estudio, publicado en la revista científica Nature, demostrando que los traumas infantiles pueden modificar la expresión de ciertos genes y conducir al suicidio.

Ya se sabía que las alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario (el hipotálamo y la hipófisis están situados en el corazón del cerebro), como los niveles elevados de la hormona del estrés cortisol (un glucocorticoide), se asocian con episodios depresivos e intentos de suicidio.

Para investigar una posible relación con estas trágicas situaciones, McGowan estudió la expresión de un gen que codifica los receptores de cortisol (NR3C1) en la estructura cerebral que contiene más cortisol: el hipocampo. Esto se hizo en tres poblaciones: víctimas de abusos suicidas en la infancia (doce personas), víctimas de suicidio sin antecedentes de abuso (doce personas) y doce controles (víctimas de muerte súbita o accidental, sin antecedentes de abuso).

Observó que la expresión de este gen estaba disminuida sólo en las víctimas de abusos en la infancia. Y el mecanismo implicado no era genético como tal, con, por ejemplo, la mutación de un gen, sino epigenético. Es decir, una o varias letras de la palabra que constituye el gen no se cambiaban, sino que se alteraban (como una e transformada en una é), en este caso por metilación. Los niños no podían hacer frente a las situaciones de estrés debido al fallo de este eje cerebral.

Ahora se sabe que el consumo de sustancias psicoactivas puede inducir estas modificaciones epigenéticas. Identificar sus mecanismos ayudará a comprender mejor los mensajes de prevención de “tolerancia cero con el alcohol y el tabaco durante el embarazo”, que también deben preocupar al futuro padre.

Genética-epigenética: ¿de qué estamos hablando?

Somos muy conscientes de lo que caracteriza nuestro patrimonio genético, nuestro genoma. Encerrado en el núcleo de las células, se extiende a lo largo de los cromosomas, formados por una molécula de ADN envuelta en proteínas, las histonas. Esta configuración de la cromatina permite colocar una gran cantidad de información genética en el diminuto núcleo.

El genoma en sí está compuesto por regiones codificantes (principalmente genes) y no codificantes. La información de las regiones codificantes sólo es accesible a la maquinaria celular si la cromatina no está demasiado enrollada. En ese caso, los genes pueden transcribirse en otros tantos ARN mensajeros.

Cada ARNm es conducido fuera del núcleo para ser traducido en una proteína. Las proteínas son esenciales para una gran variedad de funciones dentro de la célula y el organismo, tanto estructurales como funcionales.

Como se ha mencionado, el texto de un gen puede tener un error (mutación) en el propio ADN, lo que da lugar a la síntesis de una proteína anormal. Esto puede no tener consecuencias, o puede dar lugar a enfermedades genéticas potencialmente transmisibles a los descendientes.

Pero a veces no se puede asociar ninguna mutación: hay que fijarse no en el texto genético en sí, sino en lo que lo rodea.

El término epigenética fue propuesto por primera vez por Conrad Hal Waddington, paleontólogo y genetista británico (1905-1975), en la década de 1940, como “la rama de la biología que estudia las relaciones de causa y efecto entre los genes y sus productos”. Propuso el concepto de paisaje epigenético, es decir, el conjunto de modificaciones reversibles, transmisibles y adaptativas de la expresión génica sin cambiar el texto. Esto quiere decir que la expresión de los genes puede reducirse o inactivarse de forma flexible y dinámica a lo largo de la vida.

El epigenoma, o conjunto de modificaciones epigenéticas que recibe una célula, constituye así una verdadera memoria de los impactos ambientales (exposición a estreses nutricionales, tóxicos o psicosociales) a los que ha estado expuesta.

Aquí se representan los diferentes niveles de compactación del ADN (desde la célula hasta las letras que componen la molécula). Las posibles modificaciones epigenéticas se indican en color (metilación en rojo, acetilación en azul, fosforilación en amarillo).
NIH/Phrood, CC BY-SA

Los principales mecanismos epigenéticos

Las modificaciones epigenéticas pueden producirse a muchos niveles y adoptar muchas formas:

- Algunos ARN pequeños, los ARN que no codifican ningún gen, se denominan interferentes porque su función es interferir en la expresión normal del ADN. Por lo tanto, tienen un papel regulador o estructural.

- La cromatina se puede remodelar. Esto puede llevar a su inactivación y a la desregulación de la expresión génica.

- Las histonas, que permiten el empaquetamiento del ADN, también pueden modificarse químicamente: por metilación (adición de un grupo metilo X-CH3), acetilación (adición de un grupo acetilo X-CO-CH3), fosforilación (adición de un grupo fosfato) o ubiquitinilación (adición de una pequeña proteína llamada ubiquitina, que controla la degradación de su objetivo).

Los efectos son diversos (condensación o descompactación de la cromatina para reprimir o activar la transcripción de genes, etc.), rápidos y de corta duración.

- Por último, el ADN también puede ser modificado por el mismo tipo de reacción química. Por ejemplo, su metilación local desactiva los genes presentes, de forma estable pero potencialmente reversible.

El impacto epigenético del tabaco

Tuvimos la oportunidad de volver a tratar estos grandes temas en el congreso anual de la Société francophone de tabacologie, en Reims, en noviembre de 2021. Este fue el tema de una sesión que dirigí con el Dr. Jean Perriot.

En esta ocasión, Johanna Lepeule (IAB, Grenoble) abordó el tema del tabaquismo materno y la metilación del ADN placentario. En un estudio publicado en 2020 en BMC Medicine, ella y su equipo analizaron la placenta de 568 mujeres, divididas en tres grupos: no fumadoras (381 mujeres); exfumadoras (70 mujeres), que habían dejado de fumar en los tres meses anteriores al embarazo y no habían fumado durante el mismo; y fumadoras (117 mujeres), que habían fumado en los tres meses anteriores al embarazo y durante el mismo.

Los principales resultados fueron los siguientes:

- Se observaron alteraciones en 152 regiones del genoma en las que, tras dejar de fumar las exfumadoras, la metilación del ADN parecía volver al mismo nivel que en las no fumadoras. Los cambios en estas regiones se clasificaron como reversibles.

- Se observaron alteraciones en 26 regiones genómicas cuyo nivel de metilación permaneció inalterado a pesar del cese del tabaquismo en las exfumadoras, y comparable al de las fumadoras. Por lo tanto, estas regiones llevan la memoria de la exposición preconcepcional al tabaco.

Entre los genes que se ven afectados por el tabaquismo, se han identificado algunos que son especialmente importantes para el desarrollo del feto y del bebé.

La conclusión es, por tanto, muy clara: se ha de dejar de fumar en cuanto se planee concebir.

La cesación del tabaquismo debe implicar tanto a la futura madre como a su pareja. De hecho, el ADN de los espermatozoides en desarrollo puede estar también afectado por las metilaciones.

Como parte de un proyecto parental, la futura madre y el futuro padre deben dejar de fumar.
UfaBizPhoto / Shutterstock

El impacto epigenético del alcohol

El alcohol también tiene un efecto epigenético demostrado, como ha señalado el profesor Mickael Naassila, presidente de la Sociedad Francesa de Alcoholología (SFA) y de la Sociedad Europea de Investigación Biomédica sobre el Alcoholismo (ESBRA).

De nuevo, hay varios mecanismos epigenéticos implicados:

- Hipermetilación del ADN observada en porciones específicas del genoma de las células sanguíneas.

- Metilación y acetilación de una histona.

Estos cambios están asociados con los trastornos por consumo de alcohol y en el síndrome de alcoholismo fetal.

Actualmente, se está investigando en Francia sobre moléculas que permitirían inducir una reducción del consumo de alcohol y frenar la recaída, como la administración de inhibidores de la histona deacetilasa (HDAC), como el butirato de sodio.

El impacto epigenético de las drogas ilícitas

En enero de 2022, la Academia Nacional de Medicina de Francia publicó un informe sobre el tema, bajo la dirección de Jean-Pierre Goullé y Michel Hamon (subcomité de adicciones), del que es importante conocer varios puntos. Aquí están los principales, identificados en modelos animales:

- Cannabinoides: el THC (Δ9-tetrahidrocannabinol) “es probable que cause cambios epigenéticos”. Pueden observarse en una persona cuyos padres consumieron la droga antes de la concepción, o cuya madre la consumió durante la gestación, o que estuvo expuesta al THC durante la adolescencia o más tarde. Se observa la metilación del ADN, modificaciones de las histonas y modificaciones del ADN no codificante.

- Cocaína: causa acetilación de histonas, metilación del ADN y ADN no codificante.

El consumo de drogas legales (alcohol y tabaco) e ilegales modifica nuestro epigenoma. Por lo tanto, es importante tenerlo en cuenta en las acciones de salud pública, en particular en jóvenes y en parejas que desean tener hijos. El uso de métodos validados, basados en habilidades psicosociales, ya permite actuar en esta dirección.

Citando a Claude Olievenstein, psiquiatra especializado en drogadicción: “La adicción es la confluencia de un producto (una sustancia psicoactiva), un individuo y un entorno (familiar y sociocultural)”. Acabamos de ver cómo una sustancia psicoactiva puede afectar a nuestros descendientes y modificar nuestro genoma de forma reversible, transmisible y adaptativa. Este encuentro puede hacernos más vulnerables y llevarnos a desarrollar una adicción.